新晉院士曾木圣最新Nature┃開發(fā)靶向γ-皰疹病毒的廣譜保護(hù)性抗體

在人類已知的皰疹病毒中，γ-皰疹病毒是一類特別“難纏”的存在。它們并不以急性感染取勝，而是擅長在宿主體內(nèi)建立終身潛伏，并在特定免疫條件下被重新激活。Epstein–Barr virus（EBV）和 Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）是其中最典型的代表，全球超過 90% 的成年人都曾感染 EBV，而KSHV則與多種高度侵襲性的腫瘤密切相關(guān)。更復(fù)雜的是，這一病毒亞家族不僅種類繁多、宿主廣泛，還存在大量動物來源的近緣病毒，其中一些已經(jīng)被證明具有人類細(xì)胞感染能力。這使得γ-皰疹病毒不僅是單一疾病問題，更是一類橫跨人類醫(yī)學(xué)與動物健康的長期挑戰(zhàn)。

盡管幾十年來人們對EBV和KSHV的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但在干預(yù)層面仍然進(jìn)展有限。目前尚無獲批的EBV或KSHV疫苗，現(xiàn)有抗病毒藥物對其潛伏感染幾乎無效。一個(gè)核心原因在于：γ-皰疹病毒彼此差異顯著，卻又共享關(guān)鍵入侵機(jī)制，使得“一個(gè)抗體對付所有病毒”看似理想，卻始終難以實(shí)現(xiàn)。

2026年2月2日，中山大學(xué)曾木圣院士、南方科技大學(xué)劉錚教授、中山大學(xué)孫聰副研究員等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為“A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB”的研究論文。該研究首次系統(tǒng)性地展示了一種抗體Fab5，能夠跨物種、跨屬中和多種 γ-皰疹病毒，并解釋了其分子機(jī)制。

一次系統(tǒng)篩選，找到了真正“跨屬結(jié)合”的抗體

研究的起點(diǎn)并不是某一個(gè)病毒，而是整個(gè)γ-皰疹病毒家族。作者首先對不同屬的gB蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)的序列比對和系統(tǒng)發(fā)育分析，確認(rèn)gB在進(jìn)化上高度保守，但又存在屬間差異。

圖1. 單克隆抗體Fab5對γ皰疹病毒gB具有廣譜親和力

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)篩選了一組已知或自建的gB單克隆抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有Fab5能夠同時(shí)高親和力結(jié)合來自多個(gè)屬的 γ-皰疹病毒gB，包括 EBV、KSHV及多種動物來源病毒。這個(gè)結(jié)果本身就打破了一個(gè)長期假設(shè)：gB雖然保守，但并不存在真正“通用”的中和表位。

不是“能結(jié)合”，而是真的能廣譜中和

然而，能結(jié)合并不等于能中和。Fab5是否真的能阻斷病毒入侵？

通過細(xì)胞-細(xì)胞融合模型和真實(shí)病毒中和實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)Fab5幾乎可以完全抑制所有測試過的γ-皰疹病毒gB介導(dǎo)的膜融合過程，而對照抗體只在EBV或其近緣病毒中有效。更重要的是，這種抑制能力與Fab5 對不同gB的結(jié)合親和力高度一致。

圖2. Fab5表現(xiàn)出廣譜γ皰疹病毒中和能力

這一步明確了Fab5的性質(zhì)：它不是“泛結(jié)合抗體”，而是功能意義上的廣譜中和抗體。

在人源化小鼠中，同時(shí)擋住 EBV 和 KSHV

γ-皰疹病毒真正的難點(diǎn)，在于共感染。EBV與KSHV共感染與高度侵襲性的淋巴瘤密切相關(guān)，而目前幾乎沒有針對“雙病毒”的有效干預(yù)。

圖3. Fab5能有效保護(hù)人源化小鼠免受EBV / KSHV雙重感染

在 CD34?人源化小鼠模型中，作者比較了Fab5與只針對EBV的抗體。結(jié)果顯示，只有Fab5能夠同時(shí)降低EBV和KSHV的病毒載量，顯著改善生存率，并阻止脾臟中B細(xì)胞的異常增殖和腫瘤樣改變。

這一步結(jié)果非常關(guān)鍵，它表明：在γ-皰疹病毒共感染場景中，只“打掉一個(gè)病毒”是不夠的。

從小鼠到靈長類：廣譜保護(hù)不是實(shí)驗(yàn)室幻覺

如果說前面的結(jié)果還停留在模型層面，那么接下來作者真正回答的是一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題：這種抗體是否具有跨物種保護(hù)能力？

圖4. Fab5可為小鼠和非人靈長類動物提供對γ皰疹病毒的有效保護(hù)

在小鼠 γ-皰疹病毒MHV68感染模型中，F(xiàn)ab5顯著降低病毒復(fù)制和潛伏水平；而在食蟹猴感染其對應(yīng) γ-皰疹病毒rhLCV的實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)ab5幾乎完全阻斷了感染的建立，動物既沒有病毒血癥，也沒有血清學(xué)轉(zhuǎn)陽。

這一步驗(yàn)證了Fab5的核心價(jià)值：它識別的不是“某一種病毒”，而是γ-皰疹病毒共同依賴的入侵機(jī)制。

結(jié)構(gòu)告訴我們：真正的“軟肋”在哪里

最后一作者回答了整篇研究最重要的問題：Fab5為什么能做到這一切？

通過冷凍電鏡解析，作者發(fā)現(xiàn)Fab5結(jié)合在gB的DI結(jié)構(gòu)域上，這是一個(gè)在不同γ-皰疹病毒中高度保守的區(qū)域。更關(guān)鍵的是，這個(gè)區(qū)域在gB的前融合態(tài)和后融合態(tài)中都保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、暴露可及。

圖5. Fab5靶向γ皰疹病毒gB蛋白常見易損性的分子基礎(chǔ)

這意味著，Fab5可能通過阻斷gB構(gòu)象變化或干擾其與gHgL的協(xié)同作用，從而在病毒入侵的“必經(jīng)步驟”上進(jìn)行攔截。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了Fab5的廣譜性，也指出了DI結(jié)構(gòu)域是一個(gè)長期被低估的疫苗與抗體靶點(diǎn)。

綜上所述，這篇論文真正重要的，并不只是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“厲害的抗體”，而是第一次用功能、動物模型和結(jié)構(gòu)證據(jù)同時(shí)證明：γ-皰疹病毒確實(shí)存在一個(gè)跨物種、跨屬的共同脆弱點(diǎn)。

如果說過去的研究是在不同病毒之間“各自為戰(zhàn)”，那么這項(xiàng)工作提供了一種真正意義上的“統(tǒng)一視角”，也為未來廣譜皰疹病毒疫苗和抗體治療，劃出了一個(gè)清晰的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5

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