PNAS重磅 | 提前“鎖死”流感病毒！多國團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種全新抗流感機(jī)制

每年流感季，總有人反復(fù)中招、高燒咳嗽，也有人長期暴露卻始終無癥狀。這種天然抗病毒免疫力從何而來？

2026年3月30日，西班牙、法國、英國等多國科研機(jī)構(gòu)合作在PNAS發(fā)表了題為“Dermcidin has antiviral activity and protects against influenza”的重磅研究，首次揭開謎底：人體汗液、唾液、淚液與鼻咽分泌物中廣泛存在的抗菌肽Dermcidin，是阻斷流感入侵的核心天然屏障，它不依賴抗體，直接在病毒進(jìn)入細(xì)胞前將其“鎖死”，為無癥狀感染者的免疫優(yōu)勢提供了分子機(jī)制解釋。

Dermcidin此前僅被認(rèn)為是皮膚抗菌肽，負(fù)責(zé)汗液中的細(xì)菌、真菌防御。而本次研究突破性發(fā)現(xiàn)，它廣泛分布在呼吸道病毒三大入侵門戶——鼻咽、唾液、淚液，濃度在病毒感染時(shí)顯著上調(diào)，成為黏膜先天免疫的第一道防線。

研究團(tuán)隊(duì)從從未出現(xiàn)流感癥狀的高危醫(yī)護(hù)人員入手，構(gòu)建cDNA文庫篩選抗病毒活性肽，最終鎖定Dermcidin為唯一陽性候選。進(jìn)一步的體外與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雙重證實(shí)Dermcidin及其活性片段DCD?1L，對(duì)H1N1、H3N2等主流甲型流感毒株均有強(qiáng)效抑制作用，且對(duì)人冠狀病毒OC43、麻疹病毒等帶血凝素HA包膜的呼吸道病毒，同樣具備廣譜抗病毒活性。

Dermcidin的抗病毒機(jī)制完全區(qū)別于奧司他韋、扎那米韋，不走神經(jīng)氨酸酶抑制通路，而是直擊病毒入侵核心血凝素HA蛋白，形成三重防御閉環(huán)：

1.精準(zhǔn)結(jié)合HA莖區(qū)：DCD?1L特異性結(jié)合HA高度保守的莖部，而非易變異的頭部，大幅降低耐藥突變概率，這是廣譜抗流感的關(guān)鍵；

2.中立pH誘導(dǎo)演變：無需酸性內(nèi)環(huán)境，直接誘導(dǎo)HA從“融合前構(gòu)象”不可逆轉(zhuǎn)為“融合后構(gòu)象”，讓病毒提前喪失膜融合能力，無法入侵宿主細(xì)胞；

3.序列依賴型活性：其抗病毒效力由精確氨基酸序列與空間構(gòu)象決定，而非單純負(fù)電荷，對(duì)照肽與突變肽均完全失效，驗(yàn)證作用特異性。

分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，DCD?1L通過疏水作用、氫鍵與鹽橋穩(wěn)定結(jié)合HA莖區(qū)，關(guān)鍵殘基S1、E5、K13、L48等維持80%以上結(jié)合時(shí)長，C端亮氨酸是抗病毒活性核心，缺失會(huì)導(dǎo)致效力驟降。這種提前誘崩病毒融合機(jī)器的機(jī)制，是目前全球唯一在中性pH下實(shí)現(xiàn)該效果的天然分子，為抗流感藥物開發(fā)開辟全新靶點(diǎn)。

進(jìn)一步，研究人員對(duì)比了易感人群與無癥狀人群的相關(guān)數(shù)據(jù)，得出重磅臨床結(jié)論：健康狀態(tài)下，無癥狀者鼻咽部Dermcidin基礎(chǔ)水平是易感者的6倍，唾液中的Dermcidin水平也顯著更高；而在流感及其他呼吸道病毒感染期間，患者唾液、鼻咽分泌物中Dermcidin濃度急劇升高，提示機(jī)體主動(dòng)上調(diào)防御。基因測序證實(shí)，兩組人群DCD基因無功能性突變差異，表達(dá)量差異是免疫抗性核心，而非基因多態(tài)性。

這一發(fā)現(xiàn)直接解釋了流感流行病學(xué)難題：先天高表達(dá)Dermcidin的個(gè)體，能在病毒定植初期就阻斷感染，實(shí)現(xiàn)無癥狀自愈。該分子有望成為流感易感性預(yù)測生物標(biāo)志物，指導(dǎo)高危人群精準(zhǔn)防護(hù)。

最后，研究人員在BALB/c小鼠模型中證實(shí)了Dermcidin的臨床轉(zhuǎn)化潛力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：其安全性極高，鼻腔給藥50 mg/kg/d、連續(xù)4天無體重下降及組織損傷，細(xì)胞毒性低于20%；預(yù)防效果顯著，病毒共孵育組小鼠肺部病毒載量下降1個(gè)log10，生存率、臨床評(píng)分與扎那米韋組無差異，可完全阻斷重癥發(fā)生；但治療存在局限，感染后3小時(shí)給藥效果明顯減弱，提示其最佳應(yīng)用場景為前置預(yù)防。

從皮膚抗菌到呼吸道抗病毒，Dermcidin的跨界防御，是人體先天免疫的精妙設(shè)計(jì)。這說明我們的身體早已進(jìn)化出“不發(fā)病”的天然機(jī)制，只是長期被忽視。這項(xiàng)研究不僅解答了“為何有人不得流感”的科學(xué)問題，更開辟了內(nèi)源性抗菌肽抗病毒的新領(lǐng)域。隨著制劑優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化推進(jìn)，這款來自人體自身的“天然抗病毒分子”，有望成為流感大流行下的新型防護(hù)武器，讓我們從被動(dòng)治療轉(zhuǎn)向主動(dòng)防御，用自身免疫力守護(hù)健康。

https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2424461123

https://medicalxpress.com/news/2026-03-natural-molecule-human-body-flu.html

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