從細(xì)胞微環(huán)境到基因表達(dá)：滲透壓調(diào)控核內(nèi)DNA標(biāo)記與轉(zhuǎn)錄的物理機(jī)制

導(dǎo)語(yǔ)

近期，北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院李輝教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中科院物理研究所竇碩星研究員、南方醫(yī)科大學(xué)榮知立教授，通過(guò)巧妙地引入了dCas9-SunTag系統(tǒng)作為“物理探針”，深入解析了細(xì)胞核內(nèi)特定DNA位點(diǎn)對(duì)胞外滲透壓變化的響應(yīng)規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，胞外滲透壓能像“開(kāi)關(guān)”一樣靈敏調(diào)控dCas9-SunTag系統(tǒng)對(duì)目標(biāo)DNA的標(biāo)記效率：低滲環(huán)境顯著增加了基因位點(diǎn)標(biāo)記點(diǎn)的數(shù)量與熒光強(qiáng)度，而高滲環(huán)境則產(chǎn)生相反效果。這種調(diào)控表現(xiàn)出即時(shí)性、可逆性和可重復(fù)性。

關(guān)鍵詞：滲透壓、核內(nèi)擁擠度、DNA標(biāo)記、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控

李輝丨作者

趙思怡丨編輯

論文標(biāo)題：Osmotic pressure regulates DNA labelling and transcription with dCas9-SunTag system in live cells 論文地址：https://doi.org/10.1038/s41467-025-66160-6 發(fā)表時(shí)間：2025年11月26日 發(fā)表期刊：nature communications

作者介紹：

在自然條件下，細(xì)胞時(shí)刻經(jīng)歷著胞外環(huán)境的波動(dòng)，這些變化會(huì)顯著改變胞內(nèi)的生物物理性質(zhì)，進(jìn)而重塑細(xì)胞功能。在復(fù)雜的環(huán)境因素中，滲透壓尤為關(guān)鍵，它直接參與調(diào)控細(xì)胞遷移、分裂、分化以及組織穩(wěn)態(tài)等核心生命活動(dòng)。過(guò)往研究表明，胞外滲透壓能從多方面重塑細(xì)胞內(nèi)的微環(huán)境，例如調(diào)節(jié)細(xì)胞膜張力、重構(gòu)細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)、改變細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的分子擁擠度與擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)等。

北京師范大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院李輝教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于生物物理與復(fù)雜生命系統(tǒng)研究。依托自主搭建的生物高分辨動(dòng)力學(xué)成像平臺(tái)、以及發(fā)展的統(tǒng)計(jì)物理定量方法，系統(tǒng)揭示了滲透壓在細(xì)胞多層級(jí)的物理調(diào)控機(jī)制：在細(xì)胞膜層面，證實(shí)通過(guò)重塑水通道蛋白內(nèi)的能壘可顯著加速滲透壓驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞體積響應(yīng) [J. Am. Chem. Soc. 146, 13588 (2024)]；在細(xì)胞質(zhì)層面，發(fā)現(xiàn)滲透壓引起的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部擁擠度變化能直接重塑胞內(nèi)輸運(yùn)動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而決定細(xì)胞凋亡進(jìn)程 [PNAS 115, 12115 (2018)]，以及驅(qū)動(dòng)細(xì)胞遷移模式切換[Nat. Commun. 14, 5166 (2023)]；在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)組織層面，揭示了滲透壓可通過(guò)改變擁擠環(huán)境有效調(diào)控生物大分子相分離（LLPS）的閾值與動(dòng)力學(xué)規(guī)律 [Adv. Sci. 11, 2308338 (2024)]；在多細(xì)胞組織層面，闡明了滲透壓通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞間隙液流來(lái)決定組織的多孔彈性力學(xué)本構(gòu) [Nat. Phys. 21, 1311 (2025)]。

盡管滲透壓對(duì)細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)的調(diào)控規(guī)律已有較為系統(tǒng)的認(rèn)知，但其對(duì)“細(xì)胞指揮中樞”——細(xì)胞核的影響仍不明確。細(xì)胞核內(nèi)高度折疊的染色質(zhì)構(gòu)筑了極端擁擠且復(fù)雜的微環(huán)境。長(zhǎng)期以來(lái)，缺乏能夠精準(zhǔn)定位到特定基因位點(diǎn)、且能實(shí)時(shí)感知局域物理微環(huán)境（如擁擠度）變化的探針。這一技術(shù)瓶頸導(dǎo)致我們難以在活細(xì)胞原位解析外部物理環(huán)境是如何跨越細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)、最終干預(yù)細(xì)胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄等核心生命功能，制約了該領(lǐng)域的深入探索。

本篇論文通過(guò)巧妙地引入了dCas9-SunTag系統(tǒng)作為“物理探針”，深入解析了細(xì)胞核內(nèi)特定DNA位點(diǎn)對(duì)胞外滲透壓變化的響應(yīng)規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，胞外滲透壓能像“開(kāi)關(guān)”一樣靈敏調(diào)控dCas9-SunTag系統(tǒng)對(duì)目標(biāo)DNA的標(biāo)記效率：低滲環(huán)境顯著增加了基因位點(diǎn)標(biāo)記點(diǎn)的數(shù)量與熒光強(qiáng)度，而高滲環(huán)境則產(chǎn)生相反效果。這種調(diào)控表現(xiàn)出即時(shí)性、可逆性和可重復(fù)性（圖1）。

圖1. 滲透壓對(duì)dCas9-SunTag系統(tǒng)標(biāo)記DNA效率的快速、可逆調(diào)控

更重要的是，該物理響應(yīng)直接映射到了生物功能上。團(tuán)隊(duì)通過(guò)跨尺度測(cè)量系綜水平的基因表達(dá)量和單分子水平的mRNA轉(zhuǎn)錄爆發(fā)頻率，證實(shí)了基因轉(zhuǎn)錄效率對(duì)滲透壓的響應(yīng)模式與熒光標(biāo)記的動(dòng)態(tài)演化完全一致（圖2）。

圖2. 滲透壓調(diào)控目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄水平及mRNA爆發(fā)頻率

機(jī)制解析表明，“核內(nèi)擁擠度”是連接胞外物理信號(hào)與核內(nèi)基因功能的關(guān)鍵紐帶。胞外滲透壓的變化直接影響了細(xì)胞核內(nèi)部的擁擠環(huán)境，進(jìn)而調(diào)節(jié)了生物分子（無(wú)論是熒光蛋白還是轉(zhuǎn)錄因子）與dCas9-SunTag復(fù)合體之間的“結(jié)合-解離”化學(xué)平衡，最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)DNA標(biāo)記和基因轉(zhuǎn)錄的物理調(diào)控（圖3）。

這項(xiàng)工作不僅揭示了胞外滲透壓作為一種關(guān)鍵物理量，如何影響細(xì)胞核內(nèi)基因行為的物理機(jī)制，更確立了dCas9-SunTag系統(tǒng)作為一種能夠原位感知核內(nèi)局域擁擠度的新型探針，為精準(zhǔn)調(diào)控基因表達(dá)及探測(cè)細(xì)胞核對(duì)外界環(huán)境的動(dòng)態(tài)響應(yīng)提供了全新策略。

該工作以“Osmotic pressure regulates DNA labelling and transcription with dCas9-SunTag system in live cells”為題發(fā)表于Nature Communications17, 773 (2026)。李輝教授、竇碩星研究員、榮知立教授為共同通訊作者，魏坦琳博士和楊小鳳研究生為共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。

圖3. 滲透壓通過(guò)改變核內(nèi)擁擠度及動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而調(diào)控DNA標(biāo)記和基因轉(zhuǎn)錄

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