【前沿&進(jìn)展】Autophagy |山東師范大學(xué)何洪彬/王洪梅揭示EXOC5/SEC10通過自噬降解STING1負(fù)調(diào)控抗病毒天然免疫反應(yīng)的新機制

近日，山東師范大學(xué)何洪彬/王洪梅教授團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊《Autophagy》在線發(fā)表了題為“EXOC5/SEC10 attenuates antiviral IFN-I signaling by targeting STING1 for autophagic degradation”的研究論文。該研究是本團(tuán)隊在SEC10通過負(fù)調(diào)控NRF2-ATF4-RIG-I信號軸抑制抗RNA病毒天然免疫反應(yīng)（International Journal of Biological Sciences, 2025, 21(13):5744-5761.），SEC10通過促進(jìn)STUB1介導(dǎo)的STAT1降解抑制I型干擾素（IFN-I）下游信號級聯(lián)反應(yīng)（PLOS Pathogens. 2025, 21(9):e1013472.）以及SEC10通過抑制KLF15介導(dǎo)的JAK1的轉(zhuǎn)錄激活促進(jìn)病毒復(fù)制（Veterinary Microbiology. 2026, 316:111004.）的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)揭示了EXOC5/SEC10廣譜抗病毒天然免疫的分子機制，為抗病毒藥物研發(fā)提供了新的潛在靶點。

CGAS-STING1信號通路是宿主抵御DNA病毒入侵的關(guān)鍵天然免疫通路。STING1作為該通路的核心接頭蛋白，其蛋白穩(wěn)態(tài)的精確調(diào)控對于維持免疫穩(wěn)態(tài)、防止過度炎癥和自身免疫疾病至關(guān)重要。自噬-溶酶體途徑是調(diào)控STING1蛋白降解的重要途徑，但其具體的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍有待闡明。EXOC5/SEC10是胞外分泌復(fù)合體的核心亞基，其在抗病毒天然免疫中的功能未被報道。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，EXOC5通過下調(diào)STING1蛋白，在多種傳代細(xì)胞、原代巨噬細(xì)胞及小鼠體內(nèi)顯著抑制DNA病毒及DNA類似物誘導(dǎo)IFN-I信號反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，EXOC5促進(jìn)STING1與LC3B的相互作用，并增強自噬流，促進(jìn)STING1的自噬降解。

機制研究發(fā)現(xiàn)，EXOC5促進(jìn)STING1在Lys224和Lys338位點發(fā)生K63連接的多聚泛素化修飾。

免疫共沉淀（Co-IP）和免疫熒光共定位實驗顯示，EXOC5通過招募E3泛素連接酶TRIM56促進(jìn)STING1發(fā)生多聚泛素化修飾，被自噬受體SQSTM1/p62識別，從而介導(dǎo)STING1蛋白的降解。

重要的是，本研究通過構(gòu)建髓系特異性exoc5敲除小鼠（Lyz2-Cre; exoc5fl/fl），經(jīng)顱內(nèi)注射HSV-1后與對照小鼠相比，血清和腦組織中IFNB1水平顯著升高，病毒載量顯著降低，小鼠存活率顯著提高，體重下降幅度減小，腦組織病理損傷明顯減輕。進(jìn)一步說明EXOC5在體內(nèi)發(fā)揮抑制DNA病毒誘導(dǎo)的IFN-I信號反應(yīng)，促進(jìn)病毒復(fù)制的關(guān)鍵作用。

綜上所述，本研究首次揭示了EXOC5在抗病毒天然免疫中的負(fù)調(diào)控功能，闡明了“EXOC5-TRIM56-STING1-SQSTM1”信號軸調(diào)控STING1蛋白穩(wěn)態(tài)的分子機制。該研究不僅深化了對STING1穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，也為開發(fā)廣譜抗病毒藥物提供了新靶點。

山東師范大學(xué)為論文第一完成單位。何洪彬教授和王洪梅教授為文章的通訊作者。青年教師馬文青和博士研究生徐亞男為文章的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金（32202772，32072834）、泰山學(xué)者攀登計劃專家（tspd20181207）和山東省自然科學(xué)基金（ZR2024QC063）等資助。

何洪彬教授與王洪梅教授團(tuán)隊長期從事動物病毒學(xué)及人獸共患傳染病致病機制研究，專注于天然免疫、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡等，相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature communication， PNAS， Autophagy，Cellular & Molecular Immunology，Advanced Science, Cell Death & Disease，Journal of Virology等國際知名學(xué)術(shù)期刊上。

論文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2659292