Nat?Immuno?|?曾筑天/金騰川課題組揭示肝轉(zhuǎn)移癌免疫逃逸新機(jī)制和治療新靶點(diǎn)

2026年4月29日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾筑天/金騰川課題組在Nature Immunology期刊上在線發(fā)表了題為Kupffer Cell Calibration of T Cell Responses via VSIG4-CD5 Interaction Promotes Tumor Evasion 的研究論文。該研究揭示了肝臟Kupffer細(xì)胞（Kupffercell,KC）通過(guò)免疫檢查點(diǎn)分子VSIG4識(shí)別并結(jié)合T細(xì)胞表面抑制性受體CD5，雙向調(diào)控抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答，從而驅(qū)動(dòng)肝轉(zhuǎn)移癌的免疫編輯與免疫逃逸。利用抗體阻斷VSIG4-CD5相互作用可顯著增敏肝轉(zhuǎn)移癌免疫治療效果。這一發(fā)現(xiàn)為破解肝轉(zhuǎn)移癌免疫耐受和免疫治療抵抗機(jī)制提供了新思路，也為開發(fā)新型免疫治療方案提供了潛在靶點(diǎn)。

研究表明，肝臟KC是肝轉(zhuǎn)移癌中介導(dǎo)腫瘤抗原交叉遞呈的主要細(xì)胞群體，其表面高表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子VSIG4對(duì)T細(xì)胞應(yīng)答和肝轉(zhuǎn)移癌生長(zhǎng)發(fā)揮重要調(diào)控作用。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，VSIG4可識(shí)別T細(xì)胞上的抑制性受體CD5，二者相互作用對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答呈現(xiàn)二元調(diào)控：對(duì)于識(shí)別弱抗原（如多數(shù)腫瘤新抗原）的T細(xì)胞，VSIG4-CD5互作抑制其活化，使其失去攻擊腫瘤的能力；而對(duì)于識(shí)別強(qiáng)抗原的T細(xì)胞，該互作可以防止過(guò)度活化引發(fā)的細(xì)胞凋亡，維持抗腫瘤效應(yīng)。這種雙向調(diào)控機(jī)制導(dǎo)致免疫系統(tǒng)在清除腫瘤的過(guò)程中，反而篩選并富集了低免疫原性的腫瘤克隆（即“癌癥免疫編輯”過(guò)程），最終使肝轉(zhuǎn)移癌整體呈現(xiàn)“冷腫瘤”狀態(tài)，抵抗現(xiàn)有免疫療法。

基于此機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出高效阻斷VSIG4-CD5互作的納米抗體。在肝轉(zhuǎn)移癌小鼠模型中，該納米抗體單獨(dú)使用即可有抑制解腫瘤生長(zhǎng)；而與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用時(shí)，展現(xiàn)出極強(qiáng)的協(xié)同增效作用，顯著延長(zhǎng)了晚期肝轉(zhuǎn)移癌模型小鼠的生存期。

綜上所述，該研究揭示了肝臟KC介導(dǎo)肝轉(zhuǎn)移癌免疫逃逸和免疫編輯的新機(jī)制，首次明確了VSIG4在T細(xì)胞上的功能性配體為CD5，并提出靶向阻斷VSIG4-CD5互作的新型免疫治療策略，不僅為肝轉(zhuǎn)移癌免疫治療提供了潛在新方案，也為其他類型冷腫瘤的免疫治療提供了可借鑒的新思路。

圖1. VSIG4-CD5互作驅(qū)動(dòng)肝轉(zhuǎn)移癌免疫編輯與免疫逃逸。不同免疫原性的循環(huán)腫瘤細(xì)胞經(jīng)肝血竇進(jìn)入并定植在肝臟中形成轉(zhuǎn)移癌，枯否細(xì)胞（KC）攝取并交叉遞呈腫瘤抗原以調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答。針對(duì)強(qiáng)抗原性腫瘤克隆，KC介導(dǎo)的VSIG4-CD5互作抑制T細(xì)胞凋亡（AICD）并促進(jìn)腫瘤清除；而針對(duì)弱抗原性腫瘤克隆，VSIG4-CD5互作抑制T細(xì)胞活化進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這種T細(xì)胞“雙向調(diào)控”機(jī)制最終驅(qū)使肝轉(zhuǎn)移癌形成低免疫原性的“冷腫瘤”，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸并抵抗免疫治療。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾筑天教授、金騰川教授，以及安徽省立醫(yī)院李璐副研究員為本論文通訊作者，生醫(yī)部特任副研究員周霞博士為論文第一作者，劉維博士、胡婧博士、姚奇為共同第一作者。

曾筑天課題組（中國(guó)科大免疫動(dòng)態(tài)成像實(shí)驗(yàn)室）簡(jiǎn)介及招聘信息：曾筑天，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、免疫應(yīng)答與免疫治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立PI。國(guó)家青年科學(xué)基金A類（原杰青）、國(guó)家級(jí)青年人才項(xiàng)目、安徽省海外引進(jìn)計(jì)劃入選者。長(zhǎng)期聚焦于組織駐留巨噬細(xì)胞的免疫特性、功能機(jī)制和靶向干預(yù)策略研究，揭示了巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的血-膀和血-肝免疫屏障機(jī)制，以最后通訊作者在Nat Immu (2026)、Immunity (2025)、J Clin Invest (2023)、Nat Commun (2024)、Cell Reports (2025)、Adv Sci (2025)等期刊發(fā)表多篇論文。詳情請(qǐng)見實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)：http://staff.ustc.edu.cn/~zengzt/。課題組現(xiàn)招聘博士后2-3人，待遇從優(yōu)，要求具有免疫學(xué)、腫瘤學(xué)等相關(guān)研究背景，具備扎實(shí)專業(yè)基礎(chǔ)、科研能力和團(tuán)隊(duì)合作精神。有意者請(qǐng)投遞含個(gè)人基本信息、教育工作經(jīng)歷、論文成果的簡(jiǎn)歷，應(yīng)聘理由注明“應(yīng)聘博士后 + 姓名”，我們將盡快安排面試。

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