STM?|?王蘭/孫曉建團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白R(shí)BPMS是急性髓系白血病的潛在治療靶點(diǎn)

急性髓系白血病（AML，acute myeloid leukemia）是起源于造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，具有復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的特點(diǎn)。現(xiàn)有化療方案對(duì)老年患者效果有限，且白血病起始細(xì)胞（LICs, Leukemia initiating cells）的耐藥性常導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此，尋找既能有效清除 LICs 又不損傷正常造血功能的新靶點(diǎn)，是 AML 治療領(lǐng)域的迫切需求。

2026年5月6日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院孫曉建研究員合作，在Science Translational Medicine期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為Targeting RBPMS selectively eliminates FOXO1-mediated stem cell signatures in mouse models of acute myeloid leukemia的研究成果。該研究從 RNA 表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控、代謝重編程及小分子藥物研發(fā)等多個(gè)層面，系統(tǒng)揭示了RBPMS驅(qū)動(dòng)急性髓系白血病進(jìn)程的關(guān)鍵分子機(jī)制，并提出了靶向RBPMS-FOXO1信號(hào)軸的小分子抑制劑治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先分析了多個(gè) AML 患者數(shù)據(jù)庫(kù)及臨床樣本，發(fā)現(xiàn) RBPMS 表達(dá)水平在 AML 中顯著上調(diào)，其高表達(dá)與患者總生存期縮短密切相關(guān)。功能上，RBPMS能夠維持白血病起始細(xì)胞的自我更新，促進(jìn)AML的進(jìn)展。然而Rbpms 敲除對(duì)正常小鼠的造血干細(xì)胞自我更新、多系分化及長(zhǎng)期造血重建能力影響較小。這些結(jié)果表明，RBPMS 是一個(gè)兼具有效性及安全性的理想治療靶點(diǎn)。

機(jī)制研究表明，RBPMS通過(guò)其RRM結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合FOXO1 mRNA上的特定基序，同時(shí)招募m?A閱讀蛋白IGF2BP3，以m?A依賴(lài)的方式增強(qiáng)其穩(wěn)定性和翻譯效率，進(jìn)而上調(diào)FOXO1蛋白水平。此外，RBPMS 可促進(jìn) FOXO1 對(duì)糖酵解關(guān)鍵基因ENO1和ALDOC2的轉(zhuǎn)錄激活，從而增強(qiáng) AML 細(xì)胞的糖酵解水平。基于 RBPMS RRM 結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)特性，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并篩選出一種靶向RBPMS的小分子抑制劑。研究人員使用AML原代細(xì)胞及AML病人來(lái)源的PDX模型，驗(yàn)證了RBPMS抑制劑具有對(duì)AML的治療效果。該研究為理解急性髓系白血病的發(fā)展機(jī)制提供了新的理論依據(jù)，并為AML 的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟了新方向。

本研究由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生劉平、上海藥物研究所研究員張素林，上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生陳冰怡，博士后常彬河、畢業(yè)生蔣奕倫及李西亞為共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院孫曉建研究員為通訊作者。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.adv8951

制版人： 十一

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