北京
在大腦中，除了神經元，還住著數量龐大的星形膠質細胞，它們如同守護星一樣，維持神經元正常運作。但當大腦生病，如患上阿爾茨海默病，這些“守護星”也會“黑化”，反而加速神經元死亡。
如何“馴化”星形膠質細胞，讓它們重新成為大腦的修復者？關鍵在于找到控制它們行為的“開關”——轉錄因子。它們就像細胞里的“總指揮”，決定基因表達或沉默。但人體內轉錄因子多達上千個，傳統逐一排查效率很低。
日前，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心等，開發了體內功能獲得性擾動測序平臺iGOF-Perturb-seq，繪制出首張星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜，并從中篩選出一個潛在的阿爾茨海默病“干預開關”。
▲星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜
研究人員通過單細胞測序技術，讀取了近40萬個星形膠質細胞的轉錄組“工作日志”，并通過條形碼生成“指令包”，且每個“指令包”都自帶一個獨特的“身份證”條形碼。
此后研究以攜帶星形膠質細胞特異性啟動子的腺相關病毒為載體，制作“智能快遞員”，把近1000個轉錄因子的“指令包”，分別精確地送到小鼠的星形膠質細胞中，讓每個細胞的狀態和它收到的“指令包”精準關聯。
基于以上工作，團隊成功繪制出星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜。這張圖譜就像“藏寶圖”一樣，幫助研究人員快速篩選出能抑制星形膠質細胞“黑化”的候選“總指揮”。團隊最終篩選出39個候選分子，經模仿神經炎癥測試發現了出色的“保護師”——轉錄因子Ferd3l。
▲研究發現轉錄因子 Ferd3l（圖片由AI生成）
團隊在阿爾茨海默病模型小鼠身上檢驗Ferd3l的效果。靜脈注射后，該轉錄因子的“指令包”在患病小鼠的整個大腦星形膠質細胞中起效，顯著改善患病小鼠認知障礙，并在新物體識別和Y迷宮測試中表現得接近健康小鼠。
分析發現，Ferd3l不僅讓星形膠質細胞變得“溫和”，還重建了它們與神經元、小膠質細胞等其他腦細胞之間的健康對話。它就像一個“調解員”，讓原本混亂、充滿攻擊性的腦內環境，恢復成有序協作的網絡。
這項研究或為阿爾茨海默病帶來希望。未來，科學家或可以利用這張圖譜為帕金森病和漸凍癥等腦疾病，尋找更多潛在的“保護師”。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.adw2156
來源：中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心
責任編輯：侯茜
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