壽命天注定？Nature：環境對壽命的影響到老年已不到兩成

關于“我們為什么會衰老”的討論已經持續了一個多世紀，而在底層的演化邏輯上，最常出現在理論拉鋸戰里的一般是這三種：

1.突變累積理論（Mutation Accumulation）：由于自然選擇只關心你在繁殖之前過得好不好，所以那些在生命后期甚至晚期才表現出來的有害基因突變，很少能得到自然選擇的干預，就會在漫長的進化中一直累積下來，最終導向衰老。

2.拮抗多效性理論（Antagonistic Pleiotropy）：一些基因在你生命早期對你的生長和繁育有非常大的好處，但作為代價，到了老年時期它們可能會加速你的衰亡。

3.一次性軀體理論（Disposable Soma）：生物體的能量預算是有限的，如果你把大量的資源花在了“長得更快、生得更多”上，那么用于機體維護和修復的投入就會相應減少。

圖注：基于一次性軀體理論，一些研究認為去除生殖組織可以延長壽命[1]

這些理論多少都得到過一些零星的印證，但在復雜的哺乳動物中，我們始終缺乏一個清晰的、動態的、具有統計學震撼力的基因證據。

直到這兩天，ITP項目的核心推動者之一、抗衰領域“實證派”的代表Richard Miller和他的團隊，在《Nature》上發表文章，試著為這場長達百年的爭論提供基因層面的注解[2]。

6438只UM-HET3小鼠

在抗衰老研究領域，Richard Miller教授以極其嚴謹（甚至有些“冷酷”）的作風著稱，他的立場非常簡單——如果一種藥物不能延長壽命，那就不能算真正的抗衰老。他在2004年推動建立的ITP（Interventions Testing Program，干預測試項目），成為了這篇文章誕育的土壤。

ITP是由美國國家老齡化研究所（NIA）資助的一個里程碑式的項目。基于尋找并驗證能夠延長小鼠壽命、推遲衰老的藥物或食物成分的目的，我們現在熟知的雷帕霉素、阿卡波糖、17-α雌二醇等抗衰老明星藥物，最早都是由ITP嚴謹驗證并“封神”的。

在創造這些結果的同時，這些實驗積攢了一批意義重大的“副產品”：二十年來成千上萬只小鼠的生命數據。研究團隊動用了ITP二十年積累下來的6438只UM-HET3小鼠，為它們繪制了極其精細的基因圖譜。

圖注：UM-HET3小鼠也是ITP的“特產”之一，每一只都是用四種品系小鼠雜交出來的，目的是讓小鼠具有遺傳多樣性，更能模擬隨機走在街上的路人

到基因層面就又回到我們剛才的那個問題，我們要怎么知道在整個生命周期中是哪些基因在影響壽命，它們又是在生命的什么階段、起什么樣的作用呢？

這篇文章引入了一種全新的方法：精算學作圖法（Actuarial Mapping）。科學家不是只看最后結果，而是把壽命分割成了15天為一段的小份。

圖注：6438小鼠隨時間的存活率曲線

說得更具體一點，他們想要問的問題更為精準和殘酷：你只活到了50歲，為什么？你已經活到了80歲，又是什么在控制你活到90歲的概率？

越老越靠“天注定”

在我們直觀的感覺里，活得越久，在生活中接觸到的“環境毒素”，比如紫外線、環境污染、甚至食物中攝入的微塑料就越多，而我們自己卻在變得衰弱、更難抵抗這些損傷。因此，為了沖擊百歲高齡，我們要越來越注重后天保養、要醫療干預、要維持良好的生活習慣。

可這次科學家的發現，卻顯得格外殘酷。

? 環境的撤退

科學家發現，在小鼠的青少年和中年時期，科學家所能控制的所有外界因素——包括你吃了什么補藥（Drug）、你生活的環境（Site）、你是哪一年出生的（Cohort），這些確實非常管用，最高的時候對壽命的影響力可達47%。這意味著在生命的前半程，你確實可以靠改善環境和飲食跟命運斡旋。

圖注：圖像展示了不同性別中藥物、隊列和地點對壽命的貢獻，顏色越深代表影響越大

隨著小鼠步入真正的老年期，情況急轉直下。這些環境因素的總影響力開始斷崖式下跌，最后降到了20%以下

或許你注意到在雌性的圖像中，藥物的影響到生命末期再次增大了？不幸的是，這時藥物起到的是負向作用——記得拮抗多效性理論嗎？連外界給的藥物，都逃不過“先給甜頭再還債”的魔咒。

? 基因的覺醒

與環境因素的撤退形成鮮明對比的，是基因影響力的強勢上升。

圖注：紅色代表基因的影響力，綠色代表環境的影響力

數據顯示，在小鼠進入晚年（相當于人類七八十歲以后）時，基因對壽命的決定力從環境的壓制下一路飆升，最終穩穩占據了主導。

這兩個結果顯得有些殘忍：在極致的衰老面前，后天的努力在退場，先天的基因成了決定因素

這也引出了一個更深層的懸念：既然晚年是基因說了算，那到底是哪些具體的基因位點在左右著這場清算，它們又是如何在不同年齡段發生變化的呢？

Vita和Soma

在這篇文章中，科學家找到了兩組對壽命造成影響的關鍵DNA，分別是控制生存時間的Vita基因座，和控制身體資源分配的Soma基因座

首先——啥是基因座？

你可以把DNA想象成一條極長的、環繞整座城市的街道。街道兩旁密密麻麻地住著上萬個基因，而基因座就相當于街道上的“門牌號”。科學家在這篇研究中，就在地圖上精準地圈出了59個調控壽命的關鍵基因座

Vita基因座

科學家定位到了29個Vita基因座，它們和時間有密切的關系，關系又分成四種：

1.持久型（Durabl）：少數基因從年輕到年老影響力一直很穩定；

2.衰減型（Rate of Ageing Modulators, RAM）：一些基因在生命早期影響巨大，但隨著年齡增長，其作用逐漸減弱，這可能是真正的“衰老速率調節器”；

3.瞬時型（Transient）：大部分基因只在生命的特定窗口期（如僅在青年期或僅在老年期）活躍；

4.反轉型（Reversal）：同一個基因變體在年輕時可能對生存有利，但到了老年卻變得有害。

圖注：一些基因型的曲線在生命中途發生了交叉反轉

拮抗多效性理論，記得嗎？進化為了保住你年輕時的生殖成功，不惜以你的DNA晚年自毀作為代價。

Somi基因座

提到能量分配，就出現了那個經典的問題：固定的能量份額，是用來生長、還是分給內部維修？

Soma基因就能解答體型大小（體重）對壽命的影響，而且體型大小對壽命的影響，在生命的不同階段是完全相反的

圖注：這兩組基因幾乎完全不重合

在小鼠年輕時，有19種位點對壽命表現出強烈的負相關控制：如果小鼠在這些位點上攜帶了特定基因型，那么它體型越大，死亡風險就越高。

而進入老年期，另外11個基因座開始發揮主導作用，表現為正相關：在這些基因座的影響下，能維持住體重的個體，死亡率反而更低。這時就不是用來“長胖”了，而是決定了哪些個體能夠抵抗衰老帶來的虛弱和體重下降，維持住基本的生理機能。

男人與女人的衰老并不相通

具體的基因座已經定位到了，當然要把它們聯系起來，看看它們是如何相互配合，構成一套完整的衰老控制網絡呢？以及，這套網絡在不同性別之間是否通用呢？

結論異常地清晰：雄性與雌性小鼠的衰老遺傳網絡，幾乎是完全隔離的

科學家分析了基因之間的上位性（Epistasis），也就是基因與基因之間是如何打配合的。結果發現，在雄性中發現的那些能夠協同工作、共同影響壽命的基因組合，在雌性中幾乎完全不產生互動；反過來也是一樣。

圖注：雄性和雌性的基因互作圖長得完全不一樣

這個發現解釋了ITP項目在過去二十多年一個極大的困惑：為什么同樣的抗衰老藥物，往往只對其中一種性別有效

以往我們覺得是體重差異、激素差異，但現在基因組告訴我們，問題的根源在DNA的底層邏輯上

結語

通過6438個生命的深度復盤，衰老不再是簡單的、隨機發生的身體損耗，而是一場由基因在不同生命階段、不同性別中精密編排的、充滿權衡的動態戲劇。

回到開頭的三種理論，我們幾乎無奈地發現——衰老，確實是年輕時為了生殖而付出的代價。而那些出現在特定時期的良好效應、健壯身體，也會在時間到的時候找我們收取代價。

哦，你問我“長壽秘訣”嗎？也許在“正確的時間、針對正確的性別、調節正確的遺傳權衡”的精密干預手段之中。

參考文獻：

[1] Gaddy, M. A., Kuang, S., Alfhili, M. A., & Lee, M. H. (2021). The soma-germline communication: implications for somatic and reproductive aging. BMB Reports, 54(5), 253–259. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2021.54.5.198

[2] Arends, D., Ashbrook, D. G., Roy, S., Lu, L., Sloan, Z., Centeno, A. G., Lamour, K. H., de Magalh?es, J. P., Prins, P., Broman, K. W., Sen, S., Mitchell, S. J., MacArthur, M. R., Altintas Akin, ?., Li, X., Bajwa, A., Diaz, V., Harrison, D. E., Strong, R., Nelson, J. F., Mozhui, K., Auwerx, J., Williams, E. G., Miller, R. A., & Williams, R. W. (2026). Dynamics of genetic and somatic trade-offs in ageing and mortality. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10407-9